當妳早晨醒來頻繁惡心、嘔吐，感到頭痛且日益惡化，當妳食欲減退，視覺、聽覺和言語出現問題，失去平衡且行走困難，抑或當妳總是感到虛弱、異常困倦，性格、情緒、注意力或行爲有所變化甚至出現癫痫等症狀，那麽妳要及時就診看看自己腦部是否長了膠質母細胞瘤（glioblastomas）。這是壹種最常見的腦部原發性癌症，能迅速惡化。而治療腦腫瘤的挑戰在于能否找到能突破血腦屏障的藥物。   近日，瑞典哥德堡大學的研究人員與法國雷恩 INSERM 的同事合作，成功開發出壹種能夠殺死侵襲性腦腫瘤的方法：用錨定分子阻斷細胞信號傳導，破使癌細胞死于壓力。這項研究發表在Cell子刊iScience上 IRE1：癌細胞中的“劫匪”   癌細胞，尤其是那些形成侵襲性腫瘤的細胞，通常生活在非常緊張的環境中飽受壓力脅迫。爲了應對這種壓力，癌細胞劫持了健康細胞用來調節蛋白質生産和處理它們産生過量蛋白質的機制。具體而言，生存環境的壓力使癌細胞內質網功能紊亂，導致未折疊蛋白水平激增進而引發內質網應激（ER Stress）反應。這個信號原本應該傳達給細胞核以開啓細胞凋亡機制。然而，在癌細胞中，IRE1等“劫匪”將內質網應激的信號劫持了下來，並向細胞核傳達出激活未折疊蛋白反應（UPR，unfolded protein response）的誤導信號以改變細胞的轉錄翻譯水平，增加ER的蛋白質折疊能力、減輕細胞的損傷進而避免死亡。因此，IRE1抑制劑的開發成了殺死癌細胞的重要策略。IRE1的激酶結構域和核酶結構域則成了關鍵靶點。   尋找鉗制IRE1的新“手铐”   那麽，什麽樣的IRE1抑制劑才適合當新“手铐”來限制IRE1的功能呢？研究人員總結了新型理想抑制劑開發的幾條標准：（1) 能夠特異性結合 IRE1 的胞質結構域；（2) 在體外和體內實驗性膠質細胞瘤（GB）模型中顯示低毒性；(3) 在體外和體內阻斷 IRE1 活性；（4) 突破血腦屏障（BBB）；（5) 使 GB 實驗模型對體外和體內化療敏感（6) 沒有先前描述的臨床名稱。   根據這幾條標准，研究人員設計出基于藥效團（pharmacophore）的虛擬篩選工具以識別潛在的IRE抑制劑。使用超級計算機和先進的模擬技術，他們基于分子對接分數（docking score）找到Z4和Z6兩種候選分子。然而，由于後續實驗顯現出高毒性，Z6被排除。   Z4及其衍生物抑制IRE1活性   爲探究Z4及其衍生物是否對IRE1有抑制作用，研究人員進行了體內和體外實驗。研究結果表明，Z4可以在體外膠質母細胞瘤細胞模型中抑制IRE1的核酶活性（抑制XBP1的mRNA剪切和SPARC mRNA降解）。而且Z4特異性強，不影響其他參與未折疊蛋白反應的蛋白的功能。另外，Z4讓膠質母細胞瘤細胞對標准化療藥物替莫坐胺（TMZ）變得更加敏感（圖1）。   然而，Z4穿越血腦屏障的效率較低。于是，研究人員進壹步探索Z4衍生物的血腦屏障可滲透率。通過計算機模擬，他們預測Z4P可以穿越血腦屏障（圖2）。進壹步體外實驗發現Z4P可抑制IRE1活性。 而在膠質母細胞瘤的小鼠模型中，他們發現Z4P和替莫坐胺（TMZ）的聯合使用足以完全殺死腫瘤，同時還能防止複發。在小鼠動物實驗中，200 天後癌症沒有複發。而在純化療的對比實驗中，腦腫瘤在 100 天後複發並迅速生長 新療法適用範圍廣、副作用小   “這項研究第壹次明確顯示腦腫瘤的治療可以完全避免手術和放療。我們還開始研究相關物質在其他侵襲性腫瘤形式上的應用，如胰腺癌、三陰性乳腺癌和某些杠杆癌症，”哥德堡大學物理化學教授埃裏克森說 而對于其他類型的腦腫瘤，由于它們與膠質母細胞瘤的發展方式不同，這種新療法不適用于這些形式的癌症。   此外，目前對腦腫瘤的治療通常有嚴重的副作用。而對于這種新療法，研究人員尚未發現該物質有任何副作用。必利勁 印度必利勁 POXET-60 Priligy  超級希愛力 超級必利勁 希愛力 必利吉 雙效威而鋼 液態威而鋼 Kamagra液態 果凍威而鋼 p-force 雙效犀利士 希愛力雙效 超級犀利士 希愛力5mg 犀利士5mg 犀利士每日錠